Stanowi 1-2% przypadków cukrzycy.Powstaje w wyniku mutacji jednego genu. Większość przypadków związanych jest z defektem wydzielania insuliny. Najczęstsza to cukrzyca MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), mitochondrialna i noworodkowa. Ostateczna diagnoza cukrzycy monogenowej jest wynikiem badania genetycznego w ośrodku posiadającym duże doświadczenie w tej dziedzinie.